Bionatura journal

El Cáncer de Cuello Uterino (CCU) reconocido como la cuarta neoplasia maligna de tipo ginecológica, presentando incidencia anual de 662 301 (6.9%) nuevos casos y 348 874 (8.1%) muertes a nivel mundial ⁷, siendo los países asiáticos y africanos los de mayor porcentaje, con incidencia de 397 082 (60%) y 125 699 (19%), así mismo, cifras de mortalidad de 119 795 (57.3%) y 80 614 (23.1%) respectivamente, según datos obtenidos de la Agencia Internacional para la Investigación sobre el Cáncer (IARC) en el 2022 ⁸. Mientras que según la Organización Panamericana de la Salud (OPS), el cáncer de cuello uterino presenta incidencia de 78 706 (3.9%) y mortalidad de 40 135 (5.8%), en países como Brasil, México, Perú, Argentina y Colombia ⁷. En el Ecuador, en el año 2020 reportaron 1 534 nuevos casos y alrededor de 813 muertes a causa del cáncer de cuello uterino ⁹, por lo que, esta enfermedad es considerada como el tercer cáncer con mayor incidencia y el segundo con mayor mortalidad en el país ¹⁰.

Una de las causas principales del desarrollo de cáncer de cuello uterino es la infección generada por el virus del papiloma humano (VPH) ¹¹, agente etiológico común de transmisión sexual que ocasiona además neoplasias intraepiteliales cervicales (NIC). Sin embargo, no todos los subtipos de VPH pueden causar cáncer. Dentro de la clasificación genotípica del VPH, están los genotipos de bajo riesgo y los de alto riesgo, siendo los serotipos VPH 16 y 18 los predisponentes para el desarrollo ¹², de aproximadamente el 70% de las neoplasias malignas cervicales ¹³, es por ello, que, al tratarse de una infección por VPH, el CCU puede prevenirse, o a su vez tratarse en etapas tempranas de la enfermedad ¹⁴.

El CCU se clasifica a partir de la dependencia con el VPH; el carcinoma de células escamosas, se asocia específicamente con la presencia de VPH, por lo que se considera como el más frecuente y el de mejor pronóstico siendo aproximadamente el 80% de casos, mientras que los adenocarcinomas, subtipo con menor frecuencia, están entre el 10 al 20% de todos los subtipos de cáncer de cuello uterino ¹⁵, el cual puede o no estar relacionadas con la infección del virus, y sus factores de riesgo pueden provenir de otras causas o patologías ¹⁶.

El genotipo VPH 18 es el principal factor que ocasiona los adenocarcinomas de cuello uterino ¹⁴, y se clasifican en: adenocarcinoma de tipo habitual, de tipo mucinoso intestinal y de células de anillo de sello, de tipo villoglandular y carcinoma estratificado invasivo productor de mucina, mientras que los adenocarcinomas no dependientes de VPH se clasifican en: adenocarcinoma de tipo gástrico (GEA), mesonéfrico, seroso, de células claras y endometroide ¹⁶.

El adenocarcinoma mucinoso de tipo gástrico (GEA), subtipo histológico poco común, que comprende el 10% de todos los adenocarcinomas ¹⁷, el mismo, presenta mayor complicación, por su comportamiento agresivo, mal pronóstico y características histológicas similares a glándulas no neoplásicas gástricas o al adenocarcinoma pancreatobiliar, por lo que su detección se da en estadios avanzados en el diagnóstico inicial ¹⁸.

Para la detección y diagnóstico temprano de estos tipos de canceres, se usan técnicas como la evaluación de lesiones a partir de Papanicolau y el descarte del virus del papiloma humano (VPH), sin embargo, técnicas moleculares como la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) con sus variantes, presentan mayor sensibilidad y especificidad, por lo que permite facilitar la búsqueda de genes mutados o sobreexpresión genética, para obtener marcadores moleculares que permitan identificar células tumorales en etapas tempranas ¹⁹.  

p16: Proteína supresora p16INK4a inhibidora de la quinasa 4 y 6 dependiente de ciclina D1, es la encargada de regular a la proteína retinoblastoma (Rb), cuando existe una deficiencia de p16 se inactiva Rb y genera proliferación celular anormal. En inmunohistoquímica, la tinción positiva de p16 se ha visto presente en biopsias cervicales con diagnostico VPH positivo, debido a la sobreexpresión de p16 en células infectadas por el virus ²⁰.

Ki67: Niveles elevados de esta proteína se generan a partir de una anomalía en el ciclo celular ocasionada por lo oncogenes E6 y E7 de VPH ²¹, además, se considera como un biomarcador sensible y específico para diferenciar las neoplasias intraepiteliales cervicales de las lesiones intraepiteliales cervicales, por lo que se usa como apoyo en el diagnostico histológico ²¹.

Al unificar la medición de p16 y Ki-67 por medio de doble tinción inmunohistoquímica, permite un mejor grado de exactitud y precisión en el momento del diagnóstico, sin embargo, para que los resultados sean confiables bajo esta técnica, se requiere de extendidos frescos bajo protocolos adecuados ²¹.

TP53: Gen encargado de la regulación del crecimiento celular, apoptosis y de la progresión en la reparación del ADN ²². En cánceres no asociados a VPH, por medio de PCR y secuenciación, se puede identificar mutaciones somáticas del gen ²³, por lo que se puede considerar marcador útil para la diferenciación tumoral, pero no es específico, ya que se sobreexpresa en otras neoplasias ²².

STK11: Gen supresor de tumores, que codifica a serina/treonina quinasa 11, para la regulación de la remodelación de la cromatina, supresión del desarrollo del ciclo celular, apoptosis dependiente de p53 y el metabolismo energético.  Generalmente las mutaciones asociadas a este gen se producen en la línea germinal del mismo, es decir, se tratan de mutaciones hereditarias, las cuales se identifican por técnicas moleculares como PCR cuantitativa. Esta mutación genética se ha identificado en el síndrome de Peutz-Jeghers trastorno autosómico dominante ²⁴ y en el 10% de los adenocarcinomas de tipo gástrico ¹⁸.

HER2: Receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano implicado en estimular la proliferación, diferenciación y supervivencia de las células ²⁵. La sobreexpresión de HER2 detectada por medio de inmunohistoquímica o FISH ²⁶  en adenocarcinomas de cuello uterino sin asociación a VPH, el cual, se encuentra generalmente en estadios III/IV de la enfermedad ²⁶, por lo que se relaciona con fenotipos tumorales de carácter agresivo, con mal pronóstico, mayor riesgo de recurrencia y limitaciones en tratamientos de quimioterapia ²⁵.

KRAS: Proteína encargada de regular la diferenciación, proliferación y supervivencia celular, el cual se reporta mutado (mutación somática) en alrededor del 30% de cánceres humanos ²⁷. En cánceres con tumores negativos a VPH, se ha observado predominancia en la mutación de esta proteína. Su detección se realiza mediante PCR, por lo que se considera un marcador útil para el pronóstico, ya que identifica el estado, recurrencia y respuesta al tratamiento de la enfermedad ²⁷.

PTEN: Supresor tumoral o regulador negativo, que inhibe la actividad de la vía PI3K/AKT, la cual está encargada de la regulación de procesos como la proliferación, supervivencia y crecimiento celular ²⁸. La mutación o disminución de la actividad de este gen, mejora el proceso de carcinogénesis y disminuye el rendimiento de los tratamientos en varios tipos de cáncer ²⁹. Para la identificación del gen se realiza mediante técnicas moleculares como PCR cuantitativa y Western blot ²⁸.

El cáncer de cuello uterino (CCU) es una enfermedad con alta tasa de mortalidad en mujeres a nivel mundial, por lo que se busca constantemente, al igual que con el resto de tipos de cáncer, técnicas de diagnóstico con mayor sensibilidad y especificidad para la detección temprana, la mejora en tratamientos y tasa de supervivencia de las pacientes ⁶. En este estudio, se analizó la epidemiologia, los diferentes tipos y subtipos de CCU, la asociación con el VPH, y los diferentes marcadores tumorales que se han visto alterados, tanto en ausencia como en presencia del virus.

Existen diferentes tipos de cancer de cuello uterino, los mismos varian de acuerdo a su relación con el VPH; el subtipo del virus más común es VPH-16, Giannella et al., menciona que este suele estar presente en la mayoria de CCU, con mayor frecuencia en carcinomas de células escamosas ¹⁵.

En tanto, en adenocarcinomas VPH positivos, Liu et al., señala que el serotipo más prevalente fue VPH-18 ¹⁴, sin embargo, Giannella et al., menciona a VPH-18, VPH-16 y VPH-45 en este mismo tipo de cáncer, debido a esto, la presencia de serotipos de alto riesgo, aumentan la agresividad de la enfermedad. Además, en el mismo estudio los autores indican que, la presencia de VPH, no incide en la recuerrencia y supervivencia de la enfermedad, exceptuando a VPH-45, que a diferencia de VPH-16 y 18, presento, alta recurrencia y baja tasa de supervivencia, por ende, se describe que existe una gran variabilidad de los serotipos de VPH, que intervienen de manera distinta en cada uno de los tipos de CCU ¹⁵.

En la mayor parte de canceres asociados a VPH, las alteraciones genéticas y proteicas, son influenciadas de manera directa por las oncoproteinas E6 y E7 del virus ²¹, uno de los biomarcadores que presenta mayor sensibilidad es p16, es por ello que, Muhammad et al., explica que la tinción IHC de p16 resulta más eficaz  que las tinciones con hematoxilina y eosina, para la identificación de VPH en biopsias cervicales ²⁰, así mismo, la tinción dual de p16 con Ki-67 ha presentado buenos resultados en la detección de lesiones premalignas y malignas, sin embargo, para garantizar su utilidad, se necesita de citologías adecuadas ²¹.

Por otro lado, en cuanto a cáncer no asociado a VPH, su diagnóstico resulta confuso, debido a que, la mayoría de estos, se detectan en etapas tardías, cuando los síntomas son evidentes y presentan mal respuesta al tratamiento ¹⁶; Park et al., menciona que dentro de los genes analizados en su estudio, el que presentó mayor frecuencia de mutación fue TP53 ¹⁸, sin embargo, al ser un gen encargado de la supresión tumoral y apoptosis, las mutaciones del mismo, se relacionan con diferentes tipos de cáncer, por lo que no se puede considerar como un marcador específico, a pesar de ello, Mohd et al., argumenta que el estudio de los polimorfismos del gen, especialmente del codón 12, atribuyen a un mayor riesgo de desarrollar CCU ²².

Otro de los genes frecuentemente mutado es STK11 ¹⁸, la mutación del mismo, se encuentra asociado al síndrome de Peutz-Jeghers y a los adenocarcinoma mucinoso de tipo gástrico; Clorinda et al., menciona que que alrededor del 20% de los canceres cervicales albergaban mutaciones somáticas de STK11, y las mismas, no tienen relación con el estado del VPH ²⁴.

Por otra parte, las mutaciones de los genes como HER2, KRAS y PTEN, encargados de procesos como la transducción de señales, reparación de daños de ADN y el control celular ¹⁸, resultan perjudiciales y de progreso agresivo, en la mayoría de canceres; no obstante, el estudio de estos, en CCU, sigue siendo deficiente, por tanto que, Ying-Chun et al., en su estudio encontró pacientes con adenocarcinoma, que presentaron mutaciones en PTEN y en KRAS ⁶. La mayor parte de alteraciones genéticas en canceres no asociados a VPH, suele ser indeterminadas, un claro ejemplo es el marcador tumoral HER2, el cual, Shi et al, manifiesta que  su detección suele encontrarse cuando el cáncer está en estadios tumorales III/IV, especialmente en adenocarcinomas, los cuales presentan carácter agresivo, recurrencia y mal respuesta al tratamiento ²⁶.

A pesar de ello, no se consideran mutaciones específicas para este tipo de cáncer, por lo que, el uso de pruebas para la identificación de VPH y la implementación de la inmunotinción de p16, en la identificación y diferenciación de tumores en relación con el virus es indispensable, debido a que la ausencia de p16 y la presencia de mutaciones en los genes mencionados, ayudarían a identificar el tipo de CCU presente en los pacientes. Asi mismo, el uso de biomarcadores tumorales, favorece en la práctica clínica, debido a que al conocer más a fondo cada uno de ellos, su función y las diferentes formas de aplicación, ayuda en la prevención y deteccion temprana, de igual forma, el diagnóstico y clasificación, implementando ciertos biomarcadores permite disernir entre lesiones benignas-malignas y por último, el uso de los mismo, permite identificar el pronóstico de la enfermedad, ya que, la presencia de algunos biomarcadores, indica baja tasa de supervivencia, recurrencia y deficiencia en respuesta a los tratamientos.