Genética de la Lp(a) y asociación con el riesgo cardiovascular
Genetics of Lp(a) and association with cardiovascular risk
Carlos Fernando Yauli Flores.
1 Universidad Técnica de Ambato, Facultad de Ciencias de la Salud, Carrera de Laboratorio Clínico, Ambato – Ecuador.
2 Genomic Medical, Laboratorio Clínico y Centro de Especialidades Médicas, Ambato –
Ecuador; cf.yauli@uta.edu.ec.
* Correspondencia: amedina0010@uta.edu.ec.
RESUMEN
La variabilidad genética afecta los niveles y la función de la lipoproteína(a) [Lp(a)], especialmente a través de las isoformas de apolipoproteína(a). Las isoformas con menos repeticiones KIV-2 generan niveles más altos de [Lp(a)] y tienen una mayor afinidad por el plasminógeno, lo que inhibe la fibrinólisis y aumenta el riesgo de trombosis y eventos cardiovasculares, aunque el 80-90% de la variación de [Lp(a)] es genética, factores no genéticos, como la dieta y las hormonas, también influyen en esta partícula. La [Lp(a)] se asocia con diversas patologías cardiovasculares, incluyendo la enfermedad coronaria y la aterosclerosis, contribuyendo a la inflamación y formación de la placa ateromatosa, además, se ha vinculado a un mayor riesgo de accidente cerebrovascular, lo que resalta su papel protrombótico al interferir con la fibrinólisis. En mujeres postmenopáusicas, se observa un aumento en los niveles de [Lp(a)], lo que puede incrementar el riesgo cardiovascular, y a pesar de la variedad de métodos para medir [Lp(a)], la estandarización sigue siendo un desafío.
Palabras clave: Lipoproteín(a), genetics, polymorphism, cardiovascular risk, cardiovascular disease
ABSTRACT
Genetic variability affects the levels and function of lipoprotein(a) [Lp(a)], mainly through apolipoprotein(a) isoforms. Isoforms with fewer KIV-2 repeats generate higher levels of [Lp(a)] and have a greater affinity for plasminogen, which inhibits fibrinolysis and increases the risk of thrombosis and cardiovascular events. Although 80-90% of the variation in [Lp(a)] is genetic, non-genetic factors, such as diet and hormones, influence this particle. [Lp(a)] is associated with various cardiovascular diseases, including coronary heart disease and atherosclerosis, contributing to inflammation and the formation of atheromatous plaque. It has also been linked to an increased risk of stroke, which highlights its prothrombotic role by interfering with fibrinolysis. In postmenopausal women, there is an increase in [Lp(a)] levels, which can increase cardiovascular risk, and despite the variety of methods to measure [Lp(a)], standardization remains a challenge.
Keywords. Lipoprotein(a), genetics, polymorphism, cardiovascular risk, cardiovascular disease
INTRODUCCIÓN
Las enfermedades cardiovasculares constituyen la principal causa de mortalidad a nivel mundial, siendo responsables de aproximadamente el 30% de las muertes anuales que equivale a 17,9 millones de casos, a pesar de los avances en la identificación de factores de riesgo y la implementación de diversas intervenciones farmacológicas1–3 . Los factores clave en este riesgo son las concentraciones séricas de lipoproteínas, especialmente la lipoproteína(a), que es un importante marcador de riesgo cardiovascular1,2,4 .
Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), cada 4 de 5 muertes son provocadas por cardiopatías y accidentes cardiovasculares debido a factores conductuales y de entorno lo que ha recalcado la necesidad de implementar estrategias preventivas más efectivas3 . En 2018 se reportó que aproximadamente 1.400 millones de personas mostraban un valor de lipoproteína (a) superior a los 50 mg/dL; según National Heart Lung and Blood Institute, citada por Al Hageh y colaboradores5 ; asimismo el 20% a nivel mundial presentan concentraciones elevadas de esta molécula6 .
La lipoproteína(a), descubierta por Kåre Berg en 1963 en Noruega, es una lipoproteína plasmática compuesta por una partícula de lipoproteína de baja densidad (LDL) unida a una proteína específica denominada apolipoproteína (a) y apolipoproteína B100 mediante un puente de disulfuro6–8 . Su importancia radica en la fuerte asociación con enfermedades cardiovasculares (ECV), como la aterosclerosis, infarto de miocardio y accidente cerebrovascular, por lo que es reconocida como un factor de riesgo independiente9,10 .
Los niveles de [Lp(a)] en plasma muestran una gran variabilidad entre individuos, determinada en gran medida por factores genéticos, particularmente el gen LPA, que codifica para la apolipoproteína (a), donde polimorfismos genéticos en el gen afectan significativamente la concentración de [Lp(a)] en el plasma4,9,10 .
Varias literaturas mencionan que niveles elevados de Lp(a) están asociados con un mayor riesgo de enfermedades cardiovasculares, independientemente de otros factores de riesgo tradicionales como el colesterol LDL, la presión arterial y el tabaquismo1,10,11 . Estos datos han motivado una creciente atención hacia la [Lp(a)] en la investigación biomédica y clínica.
La evidencia tanto observacional como genética sugiere una fuerte relación causal entre las altas concentraciones de lipoproteína(a) y el riesgo incrementado de enfermedad cardiovascular, aunque los detalles precisos de los mecanismos fisiopatológicos no están completamente definidos, se cree que tanto la partícula LDL como la apolipoproteína (a) unida a la apolipoproteína B están involucradas1,12 .
Este artículo aborda la variabilidad genética de la lipoproteína (a) [Lp(a)] y su relación con el riesgo de enfermedades cardiovasculares, a través de una revisión exhaustiva de la literatura científica. Una comprensión más profunda de estos aspectos genéticos permitirá el desarrollo de estrategias más efectivas para la prevención, diagnóstico y tratamiento de las ECV en personas con niveles elevados de [Lp(a)], especialmente en el área de laboratorio con un enfoque en la lipoproteína(a) como un biomarcador para enfermedades cardiovasculares.
DESARROLLO
Bioquímica y estructura de la Lp(a)
La lipoproteína (a) está compuesta por un núcleo rico en lípidos, principalmente de ésteres de colesterilo, asociados con una glicoproteína llamada apolipoproteína (a) que se une a la apolipoproteína B100 mediante un único enlace disulfuro específicamente en el KIV-9 de la [apo(a)]1,6,13,14 . La [apo(a)] conocida también como “antígeno de lipoproteína(a)” presenta diferentes tamaños por individuo, además es codificada por el gen LPA y contiene múltiples dominios tipo kringle, estructuras en forma de anillo estabilizadas por enlaces disulfuro6,15,16 .
La apolipoproteína(a) presenta una alta similitud estructural con el plasminógeno, lo que le permite interferir con la fibrinólisis al competir con este por los mismos sitios de unión17,18 . Se ha sugerido que los niveles elevados de [Lp(a)] podrían haber tenido un valor evolutivo al promover una respuesta más rápida en la coagulación, lo que facilita la cicatrización de heridas y mejora la hemostasia en situaciones críticas12,17 .
Apo(a) incluye kringle IV se divide en tipos del 1 al 10 y kringle V. El tipo KIV 2 posee cantidades variables de copias, desde 5 hasta más de 40, determinadas por el gen LPA, donde el número de repeticiones de KIV-2 está inversamente correlacionado con los niveles plasmáticos de [Lp(a)], por tal motivo presenta variaciones en su masa molecular que puede oscilar de los 300 a 800 kDA1,7,13, 14 .
La apolipoproteína(a) contiene aproximadamente un 28% de carbohidratos y se une a los fosfolípidos oxidados a través del dominio KIV tipo 10. Esta unión está vinculada a procesos proinflamatorios y proaterogénicos, desencadenan una respuesta inflamatoria que contribuye a la acumulación de células inflamatorias y lipídicas en las paredes vasculares, que forman placas ateroscleróticas y aumenta el riesgo cardiovascular1,13,17 .
Figura 1. Composición de la Lp(a) asociada con la apo(a) y apoB100 mediante un puente de disulfuro
Se ha señalado que los niveles elevados de [Lp(a)] son un factor de riesgo causal para la estenosis aórtica valvular (EAV), una condición en la que válvula aórtica se estrecha e impide el flujo adecuado de sangre desde el corazón; aunque el mecanismo exacto por el cual [Lp(a)] contribuye a EAV no está completamente claro, se ha propuesto que su papel puede estar relacionado con un efecto en la cicatrización de heridas que al mismo tiempo promueve la progresión de la estenosis4,12 .
Uno de los principales mecanismos es la variación en la tasa de secreción de apo(a) según el tamaño de sus isoformas. Las isoformas grandes de [apo(a)] son retenidas más tiempo en el retículo endoplásmico y están sujetas a mayor degradación por el proteosoma. Este proceso contribuye a la correlación inversa entre el tamaño de la isoforma de [apo(a)] y los niveles plasmáticos de [Lp(a)]1,13,19 .
El ensamblaje de las partículas de [Lp(a)] ocurre en dos etapas: primero, se forman interacciones no covalentes dependientes de lisina entre [apo(a)] y [apo(B)]; luego, se establecen enlaces disulfuro covalentes entre ellas, lo que da lugar a las partículas de [Lp(a)]. Este enlace covalente se produce extracelularmente, posiblemente mediante una enzima similar a la oxidasa secretada por las células1 .
Otros factores que afectan los niveles plasmáticos de [Lp(a)], como la modulación de la expresión del gen LPA, la estabilidad del mRNA de diferentes tamaños de transcritos de LPA, y la regulación de la traducción de [apo(a)] en función del tamaño de sus isoformas, aunque el hígado es el principal sitio de catabolismo de [Lp(a)], se sugiere que receptores como el receptor de LDL (LDLR), de plasminógeno como PLG-RKT, y otros receptores hepáticos como SR-B1, LRP1, y LRP8 podrían desempeñar un papel en la eliminación de [Lp(a)]19 .
Figura 2. Biosíntesis y catabolismo de la Lp(a). Representación de la dependencia de la lipoproteína(a) mediante la expresión de apolipoproteína(a) en el hígado, que regula sus niveles plasmáticos.
Gen LPA y su variabilidad
La variabilidad genética del gen LPA es el principal determinante de los niveles plasmáticos de la lipoproteína (a)9 . Este gen, localizado en el cromosoma 6q26-27, codifica la apolipoproteína (a), y su variabilidad se ha asociado con diferentes riesgos de enfermedades cardiovasculares2,16 . Los polimorfismos y variaciones en el número de repeticiones de kringle IV tipo 2 son las principales formas de variabilidad genética que afectan la concentración de [Lp(a)]9 .
El gen LPA es de herencia autosómica dominante16 , se encuentra compuesto por 27 exones no repetitivos, incluye las regiones UTR 5' y 3', un dominio proteasa y varios dominios kringle (K). Cada dominio kringle está formado por dos exones cortos con alta homología entre ellos. La variabilidad en el número de copias del dominio KIV-2, que puede variar desde 5 hasta más de 40, es significativa para la diversidad genética20 .
Figura 3. Ubicación, estructura y variabilidad del gen LPA. La ilustración señala la ubicación del gen LPA en el cromosoma 6q26-27, que determina los niveles plasmáticos de lipoproteína(a), mediante los polimorfismos y el número de repeticiones del kringle IV tipo 2.
Los intrones del gen LPA contienen elementos retrotransposones LINE-1, que pueden afectar la variación estructural y la expresión del gen. Cada repetición del KIV-2 incluye un exón, un intrón largo y otro exón, lo que contribuye a la amplia gama de genotipos posibles20,21 .
El gen LPA, que codifica la apolipoproteína (a), juega un papel crucial en esta determinación. El número de repeticiones del tipo KIV-2 en la secuencia del gen que codifica la apolipoproteína (a) [apo(a)] es una de las principales variantes genéticas que determinan los niveles plasmáticos de lipoproteína (a) [Lp(a)]9 .
Los niveles plasmáticos de [Lp(a)] varían considerablemente entre individuos y entre etnias, oscilan desde menos de 0.1 mg/dl hasta más de 300 mg/dl en europeos. En africanos, los niveles plasmáticos de [Lp(a)] pueden ser hasta tres veces más altos que en europeos y asiáticos, y hasta cuatro veces más altos que en chinos6,7 .
Cuanto mayor sea el número de repeticiones de KIV-2, menores serán los niveles de Lp(a) en el plasma. Este número de repeticiones explica aproximadamente el 27% de la variación interindividual en los niveles de Lp(a) en individuos blancos daneses según el Estudio de Población General de Copenhagen7 .
Polimorfismos de Nucleótido Único (SNP)
Los polimorfismos de nucleótido único (SNPs) en el gen LPA han sido ampliamente estudiados debido a su influencia en los niveles de [Lp(a)]4 . Algunos SNPs pueden aumentar o disminuir la expresión del gen LPA, con la disminución de la producción de [apo(a)] y, por lo tanto, los niveles plasmáticos de [Lp(a)]2,4 .
Las variantes genéticas rs3798220, rs10455872, rs3127596, rs6415084, rs9364559 y rs3127596 han sido asociadas con un aumento significativo en los niveles de [Lp(a)] y, consecuentemente, con un mayor riesgo de enfermedades cardiovasculares12 . Estos SNPs alteran la estructura de la [apo(a)], la funcionalidad y capacidad de interactuar con otros componentes de la lipoproteína, lo que podría intensificar su rol en la fisiopatología de la enfermedad cardiovascular9 .
Los polimorfismos rs10455872 y rs3798220 han sido asociados con un riesgo elevado de enfermedad cardiovascular en poblaciones de origen europeo, además, en pacientes con estenosis de la arteria carótida22,23 , mientras que, en poblaciones asiáticas, como los chinos y japoneses los polimorfismos rs6415084 y rs9364559 tienen una mayor prevalencia y están vinculados a un mayor riesgo de aterosclerosis24 . Además, la variante rs3127596 se ha encontrado en diversas poblaciones25 .
Repeticiones en Tándem del Kringle IV-2 (KIV-2)
El número de repeticiones en tándem del kringle IV tipo 2 (KIV-2) en el gen LPA es una de las características genéticas que determinan los niveles de [Lp(a)]2 . Las repeticiones KIV-2 son una serie de dominios kringle en la [apo(a)], y su número puede variar ampliamente entre individuos, desde menos de 5 hasta más de 40 copias1,7 .
Existe una correlación inversa entre el número de repeticiones KIV-2 y los niveles plasmáticos de [Lp(a)]; es decir, un menor número de repeticiones está asociado con niveles más altos de [Lp(a)]. Esta variabilidad se debe a que las isoformas de [apo(a)] con menos repeticiones de KIV-2 son ensambladas y secretadas de forma más eficiente como [Lp(a)] en el plasma1 .
Efecto de la Variabilidad Genética en la Función de Lp(a)
La variabilidad genética no solo afecta los niveles de [Lp(a)] en el plasma, sino también su función. Las diferentes isoformas de [apo(a)] resultantes de estas variaciones genéticas pueden tener capacidades distintas para interactuar con componentes del sistema hemostático y con las paredes arteriales. En particular, las isoformas con menos repeticiones KIV-2, que generan niveles más altos de [Lp(a)], pueden tener una mayor afinidad por los sitios de unión al plasminógeno para inhibir la fibrinólisis y promueve la formación de coágulos1,9 .
Se ha observado que los portadores de alelos que incrementan los niveles de lipoproteína(a) tienen un riesgo elevado de eventos cardiovasculares mayores, lo que resalta la importancia de estos marcadores genéticos como predictores de enfermedad cardiovascular2,4 .
Factores que provocan variación de la Lp(a)
Entre 80 y 90% de la variación de los niveles de lipoproteína(a) en cada individuo están influenciados en su mayoría por factores genéticos7 . A diferencia de otras lipoproteínas, los niveles de [Lp(a)] fluctúan mínimamente en respuesta a cambios en el estilo de vida o factores fisiológicos, sin embargo, ciertos factores no genéticos pueden afectar los niveles de [Lp(a)] como la dieta, hipertiroidismo, hipotiroidismo, hormonas sexuales endógenas, alcoholismo, drogas y enfermedades renales crónicas7,15,26 .
La función renal reducida, se asocia con niveles elevados de [Lp(a)], observados en condiciones como el síndrome nefrótico y en pacientes en diálisis, aunque los niveles tienden a disminuir después de un trasplante renal27 . El hígado, como el sitio principal de síntesis de apolipoproteína(a), es fundamental en la regulación de los niveles plasmáticos de [Lp(a)]7 . La enfermedad del hígado graso no alcohólico, la cirrosis, la hepatitis C y el carcinoma hepatocelular están asociados con niveles significativamente más bajos de [Lp(a)] en comparación con individuos sanos7 .
Por otro lado, aunque la edad generalmente no tiene un efecto importante, algunas literaturas han sugerido que los niveles de [Lp(a)] pueden aumentar con la edad, especialmente en mujeres postmenopáusicas, lo que sugiere una posible influencia de los cambios hormonales28,29 .
Interacciones entre lipoproteína (a) y otros factores de riesgo cardiovascular
La asociación entre los niveles elevados de lipoproteína(a) y el riesgo de enfermedades cardiovasculares ha sido objeto de numerosas investigaciones30 . Esta lipoproteína se ha identificado como un factor de riesgo independiente para diversas enfermedades cardiovasculares, y su mecanismo de acción puede contribuir a la aterogénesis y otros procesos fisiopatológicos30 .
Enfermedad Coronaria
Varios estudios han establecido una relación significativa entre las concentraciones elevadas de lipoproteína(a) y la enfermedad coronaria 1,5,8,9,13,31–34 . Los cuales demostraron que individuos con concentraciones elevadas de [Lp(a)] presentaban un mayor riesgo de desarrollar enfermedades coronarias, infarto de miocardio y enfermedades cardíacas isquémicas en comparación individuos sanos o sin estas enfermedades34 , además, estudios genéticos recientes han identificado variantes como rs10455872 y rs3798220 en el gen LPA que se asocian con un mayor riesgo de enfermedad coronaria, lo que refuerza la hipótesis de que niveles elevados de [Lp(a)] contribuyen directamente al riesgo de infarto de miocardio y otras enfermedades cardíacas isquémicas34–36 .
Estenosis de la válvula aórtica
La estenosis de la válvula aórtica, anteriormente considerada una enfermedad degenerativa, ha revelado recientemente que está relacionada con factores genéticos, lipídicos e inflamatorios. Inicialmente, se observó que los niveles altos de lipoproteína (a) estaban asociados con un mayor riesgo de estenosis aórtica, debido a la calcificación provocado por la [apo(a)]37,38 .
Un estudio de asociación genómica identificó que el SNP rs10455872 del gen LPA presentó una fuerte asociación con la calcificación de la válvula aórtica y un aumento significativo en el riesgo de estenosis aórtica. Investigaciones posteriores, como las del Copenhagen General Population Study, encontraron que los niveles plasmáticos de [Lp(a)] superiores al percentil 95 estaban relacionados con un riesgo triplicado de estenosis aórtica6.
La presencia de fosfolípidos oxidados en [Lp(a)] se asoció con un mayor riesgo de estenosis aórtica, confirmando que los niveles elevados de [Lp(a)] son un factor de riesgo causal para la enfermedad de la válvula aórtica, aunque se requiere más investigaciones para precisar su rol en las etapas de progresión de la enfermedad7 .
Arteriosclerosis
La lipoproteína(a) desempeña un papel crucial en la aterosclerosis al adherirse a la pared arterial y contribuir a la formación de placa aterosclerótica. Cuando [Lp(a)] se transfiere desde la circulación hacia la pared arterial, se concentra principalmente en la íntima y subíntima, donde su estructura lipoproteica y los sitios de unión a lisina de [apo(a)] facilitan su anclaje a la fibronectina y laminina del tejido extracelular33,39 .
Esta interacción favorece la acumulación de lipoproteína(a) [Lp(a)] en la pared arterial y promueve la conversión de macrófagos en células espumosas. Los macrófagos internalizan [Lp(a)] y se cargan de lípidos, transformándose en células espumosas que contribuyen al engrosamiento arterial y a la inflamación. Además, [Lp(a)] estimula la expresión de moléculas de adhesión y factores quimiotácticos, como VCAM-1 e ICAM-1, que atraen más células inflamatorias al sitio de la lesión33,40 .
La presencia de fosfolípidos oxidados (OxPLs) asociados a [Lp(a)] intensifica estos efectos al aumentar la quimiotaxis de células inflamatorias y la formación de células espumosas, así como al promover la inestabilidad de las placas ateroscleróticas41 , por lo tanto, [Lp(a)] juega un papel multifacético en la progresión de la enfermedad aterosclerótica16,33 .
La aterosclerosis presenta un alto riesgo cardiovascular debido a la acumulación de lípidos como la lipoproteína(a) en las paredes arteriales. Esta acumulación contribuye a la formación de placas ateroscleróticas que estrechan las arterias que reduce el flujo sanguíneo y aumenta el riesgo de eventos cardiovasculares 42 .
Enfermedad cerebrovascular
El impacto de la lipoproteína(a) [Lp(a)] como factor de riesgo para el accidente cerebrovascular ha sido menos investigado que en el caso de la enfermedad coronaria6 , no obstante, una revisión sistemática reciente que incluyó 41 estudios con 7,874 pacientes con accidente cerebrovascular isquémico mostró una asociación altamente significativa entre niveles elevados de [Lp(a)] y el riesgo de accidente cerebrovascular6,43 .
Es importante considerar que la heterogeneidad en los diseños de los estudios, la diversidad en las poblaciones incluidas y las posibles variables de confusión, como comorbilidades cardiovasculares preexistentes, pueden influir en la interpretación de estos hallazgos, además, aunque la asociación estadística es sólida, su traducción en términos de impacto clínico aún no está completamente definida, ya que faltan umbrales claros para niveles patológicos de Lp(a) en este contexto específico. Estos resultados subrayan la necesidad de investigaciones adicionales que no solo confirmen esta relación causal, sino que también exploren intervenciones terapéuticas dirigidas a reducir los niveles de Lp(a) como una estrategia preventiva para el accidente cerebrovascular.
Trombosis
La lipoproteína(a) posee un potencial protrombótico significativo, ya que reduce la activación del plasminógeno y la degradación de fibrina, al tiempo que incrementa la expresión del inhibidor del activador del plasminógeno-1 (PAI-1) en las células endoteliales y aumenta la actividad del inhibidor de la vía del factor tisular. Estos mecanismos en conjunto resultan en una mayor activación de plaquetas y formación de trombos44 .
La lipoproteína(a) interfiere en el proceso fibrinolítico al competir con el plasminógeno por los sitios de unión al fibrinógeno, debido a su similitud estructural con el plasminógeno, la lipoproteína(a) se une a estos sitios sin transformarse en plasmina, lo que impide la disolución efectiva de los coágulos. Esta inhibición de la fibrinólisis favorece la acumulación de fibrina, aumentando el riesgo de formación de trombos y la contribución a eventos cardiovasculares, como la trombosis en las arterias coronarias44–46 .
Diabetes Mellitus
En pacientes con diabetes tipo 1 bien controlada, los niveles de [Lp(a)] suelen ser similares a los observados en personas sanas. Sin embargo, en pacientes con diabetes tipo 2, los niveles de [Lp(a)] tienden a ser más bajos, lo que se atribuye a variaciones genéticas que afectan la expresión del gen [apo(a)]6 . Un estudio que incluyó a un cohorte de 80,000 participantes reveló que aquellos con un alto número de repeticiones KIV-2 presentaban niveles bajos de [Lp(a)], pero tenían un mayor riesgo de desarrollar diabetes tipo 247 .
Así mismo, los portadores del SNP rs10455872, con niveles elevados de [Lp(a)], no presentaron un aumento en el riesgo de desarrollar diabetes tipo 2, por tal motivo se estableció que niveles bajos de [Lp(a)] podrían incrementar el riesgo de diabetes tipo 2, aunque esta asociación no fue evidente en individuos con niveles de [Lp(a)] superiores a la mediana48 .
Efectos de la Menopausia en los Niveles de Lp(a)
La relación entre la menopausia y los niveles de lipoproteína(a) es un área de creciente interés científico. Durante la transición a la menopausia, las mujeres experimentan una disminución significativa en los niveles de estrógenos, lo que puede influir en los niveles de [Lp(a)] porque estos inhiben la transcripción del gen LPA, y su disminución durante la menopausia puede llevar a un aumento en los niveles de [Lp(a)]49 .
Las mujeres postmenopáusicas tienden a tener niveles más altos de [Lp(a)] en comparación con las mujeres premenopáusicas, lo que podría estar relacionado con un mayor riesgo de enfermedades cardiovasculares. Además, la terapia de reemplazo hormonal (TRH) ha demostrado reducir significativamente los niveles de [Lp(a)] en mujeres menopáusicas, lo que revela que los cambios hormonales juegan un papel crucial en la regulación de [Lp(a)]50 .
Este aumento de [Lp(a)] durante la menopausia se suma a otros cambios del perfil lipídico, como el aumento del colesterol total y del LDL-C. Por lo tanto, entender la influencia de los mecanismos fisiológicos de la menopausia en los niveles de [Lp(a)] es vital para desarrollar estrategias efectivas para la gestión del riesgo cardiovascular en mujeres postmenopáusicas51 .
Metodologías de laboratorio clínico y análisis molecular para la medición de lipoproteína(a) [Lp(a)]
Para investigar la relación entre la lipoproteína(a) y el riesgo cardiovascular, así como la variabilidad genética del gen LPA, se emplean varios métodos de estudio esenciales. Estos incluyen el diseño de estudios genéticos, el análisis de asociación genética y los métodos de medición de [Lp(a)]. Cada uno de estos proporciona información para comprender cómo los factores genéticos y los niveles de [Lp(a)] afectan el riesgo de enfermedades cardiovasculares.
Análisis molecular y Genético
Diseño de Estudios Genéticos
El diseño de estudios genéticos es clave para investigar cómo las variantes del gen LPA influyen en los niveles de [Lp(a)] y el riesgo cardiovascular. Las técnicas como la PCR y la secuenciación de nueva generación (NGS) permiten identificar variantes genéticas, incluidas las repeticiones del kringle IV tipo 2 (KIV-2) y los SNPs asociados al riesgo cardiovascular. Estas metodologías permiten la identificación precisa de isoformas de [apo(a)] y la cuantificación del número de repeticiones de KIV-252 . Aunque estas técnicas ofrecen una resolución sin precedentes, su implementación en entornos clínicos aún enfrenta barreras como los costos elevados, la necesidad de experiencia técnica avanzada y la falta de estandarización en los análisis.
Estudios como los de asociación de genoma completo (GWAS) han sido fundamentales para identificar polimorfismos en LPA que afectan los niveles de [Lp(a)] y el riesgo cardiovascular. Además, se han desarrollado metodologías específicas para la detección de SNPs como rs10455872 y rs3798220, que están relacionados con un mayor riesgo cardiovascular, especialmente en poblaciones europeas. Estos estudios destacan las ventajas del análisis molecular para evaluar el impacto genético y cuantificar variaciones en las concentraciones de [Lp(a)]53 . El enfoque predominante en poblaciones europeas plantea la necesidad de expandir estas investigaciones a otras etnias, donde la contribución de LPA al riesgo cardiovascular puede diferir significativamente. evalúen intervenciones específicas basadas en estas variantes genéticas.
Análisis de Asociación Genética
Este proceso implica la realización de análisis de asociaciones estadísticas, como pruebas de chi-cuadrado y regresión logística, para determinar la significancia de las asociaciones entre variantes genéticas y los niveles de [Lp(a)]54 . Los análisis de efectos genéticos examinan el impacto de variantes específicas, como los SNPs en el gen LPA, en los niveles de [Lp(a)] y el riesgo de desarrollar enfermedad cardiovascular9 .
Técnicas de Medición en Laboratorio Clínico
La medición precisa de la lipoproteína(a) [Lp(a)] es compleja debido a su estructura heterogénea, que incluye múltiples isoformas de tamaños variables. La cuantificación de [Lp(a)] se puede realizar en unidades de masa (mg/dL) o en concentraciones de partículas (nmol/L), pero cada método enfrenta desafíos significativos12 .
Tabla 1. Ventajas y desventajas de los diferentes métodos de medición de Lp(a).
En la Tabla 1, se presenta información sintetizada de las ventajas y desventajas de los métodos aplicados para la medición de Lp(a). Cada técnica se evalúa considerando aspectos como sensibilidad, especificidad, precisión, costos, y limitaciones asociadas a la heterogeneidad de las isoformas de apo(a).
Los métodos tradicionales incluyen ensayos inmunoquímicos como ELISA, nefelometría y turbidimetría. Los ensayos turbidimétricos miden la masa total de [Lp(a)] en mg/dL, utilizando anticuerpos policlonales y calibradores múltiples para minimizar el sesgo de isoformas; sin embargo, este enfoque puede subestimar isoformas pequeñas y sobrestimar las grandes12,40 .
Se ha desarrollado un ensayo ELISA con anticuerpos monoclonales específicos para diferentes sitios de la apolipoproteína(a) [apo(a)]. El anticuerpo LPA4 captura [Lp(a)], mientras que el anticuerpo LPA-KIV9 detecta un epítopo único en el KIV9 de [apo(a)]. Esta metodología que mide la [Lp(a)] en nmol/L presenta una sensibilidad y especificidad del 88,8% y 100% respectivamente, además, proporciona una medición precisa al superar la variabilidad en el tamaño de [apo(a)]56 .
La prueba ELISA es altamente sensible y está disponible, pero carece de especificidad para distintas isoformas de [Lp(a)]. La fluorescencia es selectiva y simple, pero no detecta variaciones en el tamaño de apo(a). Los métodos nefelométricos e inmunoturbidimétricos son rápidos y requieren poco volumen de muestra, pero tienen dificultades para identificar la heterogeneidad de [apo(a)] y [Lp(a)]. Las técnicas como inmunodifusión radial y radioinmunoensayo son simples, pero tienen baja sensibilidad y precisión, mientras que los métodos electroforéticos, aunque rápidos y precisos, también fallan en detectar variaciones en [apo(a)]57 .
Los ensayos que utilizan la espectrometría de masas junto a técnicas de cromatografía líquida de alta resolución (LC-MS/MS), han mejorado la utilización de la Lp(a) al permitir la cuantificación precisa de partículas de Lp(a) y la caracterización de sus isoformas, también se destaca por poder seleccionar isoformas que son diferentes en base a su estructura y otros factores moleculares, haciéndolas más confiables y mejorando la correlación con el riesgo cardiovascular, sin embargo, aunque esta técnica presenta estos beneficios, su sensibilidad y especificidad son problemáticas para su adquisición, ya que esta siempre está elevada y se necesita equipo especializado, lo que no es fácil de obtener en los laboratorios 55 .
La falta de estandarización global en los ensayos conduce a variaciones en los resultados, ya que los calibradores no siempre reflejan la diversidad de isoformas de [Lp(a)]. La medición en mg/dL puede no capturar adecuadamente todas las isoformas, mientras que el uso de unidades en nmol/L junto con calibradores de múltiples puntos y materiales de referencia internacionalmente aceptados puede ofrecer una medición más uniforme y precisa58 .
Los inhibidores de PCSK9 reducen los niveles de Lp(a) en promedio entre un 25-30%, y la aféresis de lipoproteínas es el único método clínicamente confiable para reducir los niveles plasmáticos de [Lp(a)]. Los métodos para silenciar la expresión de LPA han demostrado promesas en ensayos clínicos. Sin embargo, la falta de modelos animales adecuados, como los ratones que no tienen un ortólogo de LPA, limita la investigación18,59,60 .
Concentraciones de la Lp(a)
Las concentraciones de lipoproteína(a) [Lp(a)] varían según la etnicidad, el género y la edad. Los niveles son más altos en individuos de ascendencia africana, seguidos por los asiáticos del sur, mientras que son más bajos en los blancos y asiáticos del este. En las mujeres, [Lp(a)] tiende a aumentar tras la menopausia. Los niveles de [Lp(a)] se mantienen constantes durante la vida en los hombres y desde la infancia, con un riesgo elevado de accidente cerebrovascular isquémico asociado con niveles elevados en la infancia61 .
Los niveles de [Lp(a)] tiene implicaciones significativas para la salud pública porque se ha encontrado que el 25 a 35%, y el 15 al 24% de la población estudiada presentan niveles superiores a 30 mg/dL y 50 mg/dL respectivamente. Por lo tanto, la identificación de los individuos con estos niveles permitirá una mejor estratificación del riesgo cardiovascular, y conducirá a una reducción en la incidencia de eventos cardiovasculares15,62,63 .
Las guías internacionales establecen valores de corte para la lipoproteína(a) que indican riesgo cardiovascular. La ACC/AHA 2019 define un riesgo elevado con niveles superiores a 50 mg/dL64 . La EAS/ESC 2019 señala un riesgo mayor de ECV con valores sobre 180 mg/dL65 ; HEART-UK 2019 clasifica los niveles en leve (32-90 nmol/L), moderado (90-200 nmol/L), alto (200-400 nmol/L) y muy alto (>400 nmol/L)66 ; NLA 2019 y Canadian Cardiovascular Society 2021 también consideran un riesgo con niveles ≥50 mg/dL67, 68 .
Los avances en técnicas de medición han mejorado la precisión de la cuantificación de Lp(a), pero la falta de estandarización global limita su utilidad clínica, aunque métodos como ELISA con anticuerpos monoclonales y espectrometría de masas ofrecen alta sensibilidad y especificidad, su implementación en laboratorios clínicos sigue siendo costosa y técnicamente compleja. Por otra parte, las guías internacionales varían en sus recomendaciones respecto a los valores de corte para considerar un riesgo cardiovascular elevado, lo que complica la interpretación uniforme de los resultados y su integración en la práctica clínica diaria.
Un área de controversia importante es el impacto clínico de las terapias dirigidas a reducir Lp(a), aunque tratamientos como los inhibidores de PCSK9 y la aféresis de lipoproteínas han demostrado disminuir los niveles plasmáticos de Lp(a), los estudios no han sido consistentes en demostrar reducciones significativas en eventos cardiovasculares, además, las terapias emergentes basadas en ARN de interferencia, aunque prometedoras en ensayos clínicos, enfrentan desafíos relacionados con su accesibilidad y costos, lo que limita su aplicabilidad a gran escala.
Desde una perspectiva crítica, la integración de Lp(a) como biomarcador clínico en la evaluación del riesgo cardiovascular requiere un enfoque más sistemático, esto incluye ensayos clínicos mejor diseñados que evalúen la efectividad de intervenciones específicas en poblaciones diversas, así como la adopción de estándares internacionales para la medición de Lp(a). Finalmente, es fundamental desarrollar estrategias preventivas personalizadas que combinen la evaluación genética con intervenciones farmacológicas y de estilo de vida, particularmente en pacientes con niveles elevados de Lp(a) que no responden a las terapias convencionales.
Implicaciones clínicas
Aunque el riesgo relativo asociado a altos niveles de lipoproteína(a) [Lp(a)] es constante, el riesgo absoluto depende en gran medida del nivel de colesterol LDL (LDL-c). En personas con [Lp(a)], reducir el LDL-c de más de 5.5 a menos de 2.5 mmol/L disminuye significativamente el riesgo cardiovascular. Estos resultados sugieren que una reducción agresiva del LDL-c puede mitigar el impacto de [Lp(a)], especialmente en prevención primaria30 .
Fármacos, como el Evolocumab y el Alirocumab, reducen los niveles de [Lp(a)] en un rango del 14% al 35%, principalmente aumentando su aclaramiento sistémico. Sin embargo, a pesar de esta reducción, el impacto clínico en la disminución del riesgo cardiovascular asociado con [Lp(a)] sigue siendo incierto6,61 .
Por otro lado, las estatinas han mostrado una heterogeneidad considerable en su efecto sobre los niveles de [Lp(a)], pero la relación entre el tratamiento con estatinas y los niveles de [Lp(a)] no está completamente claro, y los efectos secundarios comunes de estos medicamentos incluyen reacciones musculares y disfunción hepática6 .
Los inhibidores de la proteína de transferencia de ésteres de colesterol (CETP) también han mostrado la capacidad de reducir los niveles de [Lp(a)] en un rango del 25% al 40%. Sin embargo, estos fármacos no han demostrado un beneficio general en la reducción de eventos cardiovasculares, y su desarrollo se ha detenido en gran medida debido a efectos adversos cardiovasculares o la falta de eficacia demostrada en los ensayos clínicos6,69 .
La niacina, otro agente utilizado para reducir [Lp(a)], ha mostrado una reducción de los niveles en un rango del 20% al 30%, pero no ha tenido un impacto significativo en la reducción del riesgo de eventos cardiovasculares. Además, la niacina está asociada con un aumento de problemas gastrointestinales, musculares y dérmicos70 .
La aféresis de lipoproteínas, una terapia intensiva que requiere varias sesiones, ha demostrado ser efectiva en la reducción de los niveles de [Lp(a)] y en la disminución de eventos cardiovasculares importantes. Sin embargo, su uso es infrecuente debido a su naturaleza intensiva y el riesgo de efectos adversos relacionados con el acceso vascular y efectos hemodinámicos transitorios17 .
Actualmente, existen nuevas terapias que utilizan ARN de interferencia (RNAi) como el Inclisiran, o los inhibidores de [Lp(a)] como el Olpasiran, Pelacarsen, y SLN360. Inclisiran ha mostrado una reducción de [Lp(a)] en el rango del 14% al 28% en ensayos clínicos, mientras que Olpasiran y Pelacarsen han demostrado reducciones aún más notables de hasta el 96% en estudios preliminares6 .
Figura 4. Nuevas terapias para la reducción significativa de los niveles de Lp(a).
El éxito de estas terapias depende de demostrar no solo una reducción en los niveles de Lp(a), sino también una mejora clara en los desenlaces clínicos, como la reducción de infartos de miocardio, accidentes cerebrovasculares y progresión de la estenosis aórtica, además, la estandarización de la medición de Lp(a) y la identificación precisa de los pacientes que más se beneficiarían de estas intervenciones. Las nuevas terapias dirigidas contra Lp(a), especialmente los inhibidores específicos, representan un avance significativo con el potencial de transformar el manejo clínico de las enfermedades cardiovasculares relacionadas con Lp(a), pero es indispensable que se investiguen nuevas alternativas más efectivas.
CONCLUSIONES
La lipoproteína(a) [Lp(a)] es un factor de riesgo cardiovascular crucial, determinado en gran medida por factores genéticos. Su asociación con la enfermedad cardiovascular (ECV) ha sido históricamente subestimada, pero estudios recientes han revelado su impacto significativo en el desarrollo de eventos clínicos.
Los estudios genéticos y la medicina de precisión son esenciales en la prevención de enfermedades cardiovasculares (ECV) porque permiten identificar riesgos individuales y adaptar tratamientos. Esta personalización mejora la eficacia de las intervenciones y ayuda a reducir la incidencia de ECV, optimizando la atención clínica y promoviendo medidas mejores resultados en la salud pública.
La investigación está enfocada en nuevas terapias para reducir Lp(a), mediante la superación de las limitaciones de tratamientos actuales. Los agentes de interferencia de ARN emergen como una solución prometedora, al ofrecer una regulación específica y reversible de la expresión génica de Lp(a). La implementación exitosa de estas innovaciones podría marcar el comienzo de una nueva era en la prevención de enfermedades cardiovasculares, especialmente para aquellos con predisposición genética.
Materiales suplementarios: No aplica.
Contribuciones de los autores: Diseño del trabajo, AM; Recolección de datos, AM; Análisis de datos, AM; Revisión Bibliográfica, AM y CY; Preparación del manuscrito, AM y CY; Revisión final, AM y CY.
Financiación: Este artículo no recibió financiación externa.
Declaración del Comité de Revisión Institucional: No aplica.
Declaración de consentimiento informado: No aplica.
Declaración de disponibilidad de datos: No aplica.
Agradecimientos: No aplica.
Conflicto de intereses: Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
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Received: November 2, 2024 / Accepted: December 7 2025 / Published: March 15 2025
Citation: Yauli Flores C F, Medina Cabrera A T. Genética de la Lp(a) y asociación con el riesgo cardiovascular. Bionatura Journal. 2025;2 (1):4. doi: 10.70099/BJ/2025.02.01.4
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